
Sherinian se califica a sí mismo como «un guitarrísta agresivo» en su estilo de tocar los teclados. También ha aparecido en varias portadas de revistas de teclados alrededor del mundo, incluyendo el número de la revista Keyboard Magazine del mes de noviembre del 2011, en donde declaran a Derek «el nuevo héroe de los teclados para las nuevas generaciones». También ha sido llamado «El rey de los Teclados» por la revista Guitar World y ha sido llamado de igual manera «El Caligula de los Teclados» por Alice Cooper. Las principales influencias de Sherinian incluyen a artístas de la talla de Elton John, Van Halen y Jeff Beck
Derek desciende de una familia Greco-armenia, comenzó a tomar clases de piano cuando tenía 5 años en Santa Cruz, California. Tras terminar sus estudios en Soquel High School, Derek recivió una beca para estudiar en Berklee College of Music en Boston, en donde fue compañero de cuarto del futuro guitarrísta de Megadeth y director musical de Trans-Siberian Orchestra, Al Pitrelli. Estudió con otros tecladístas, que incluyen a Mitchel Forman, T Lavitz y Russell Ferrante. Su salto profesional, luego de dejar Boston fue con el ex-baterísta de Jimi Hendrix Band of Gypsies, Buddy Miles. Sherinian tuvo su primera gran aparición con Alice Cooper en 1989 en la gira del álbum multi-platino Trash. Luego de ir de gira con Alice Cooper, Derek tocó teclados para KISS en 1992, para la gira Revenge. En 1994 Derek reemplazó a Kevin Moore en la banda de rock progresivo Dream Theater, originalmente como invitado para la gira del Awake. En Febrero de 1995, sin embargo, Derek se convirtió en el tecladísta a tiempo completo de Dream Theater. Ha grabado junto con la banda los álbumes A Change of Seasons (1995), Falling Into Infinity (1997), y Once In A LIVEtime (1998). Poco después, Derek fue reemplazado en Enero de 1999 por Jordan Rudess debido a diferencias creativas y cambios dentro de la banda. Sherinian terminó en buenos términos con la banda, y se volvió a reunir con Dream Theater para otro concierto en 2004, el cual fue grabado y lanzado como When Dream and Day Reunite (2004). La interpretación de Metropolis Pt. 1 se caracterizó por una extendida improvisación entre Sherinian, Rudess y Petrucci.
Durante los 90s, Sherinian lanzó dos álbumes con el super-grupo de rock progresivo Platypus, que incluía al bajista de Dream Theater, John Myung, el baterísta de los Dregs, Rod Morguenstein, y el guitarrísta de los Ty Tabor. El grupo lanzó dos álbumes, When Pus Comes to Shove (1998) y Ice Cycles (2000), poco antes de que la banda se acabara. Desde 1999, Derek ha grabado siete álbums en solitario, en los que han participado numerosos artístas reconocidos.
El primer álbum de Sherinian, Planet X (1999), escrito y grabado junto con el baterísta australiano Virgil Donati guió a la formación de la banda del mismo nombre (Planet X). El guitarrísta virtuoso Tony McAlpine fue llamado para completar la banda. La inteción de Sherinian al formar Planet X, era crear un grupo de músicos que «tocaran los instrumentos con tal fuerza, que pudieran quebrantar los miedos de todos los músicos». En el 2001, Derek se unió con el baterísta Simon Phillips, y los guitarrístas Steve Lukather y Zakk Wylde para grabar Inertia, seguido poco después del disco Black Utopia (2003). Para Black Utopia, tres nuevos rostros se unieron al grupo de Sherinian: el bajísta Billy Sheehan, el famoso guitarrísta Yngwe Malmsteen y el guitarrísta de jazz fusion, Al Di Meola. Respecto a la alineación de este super-grupo, Sherinian comentó: «Siempre he sido fanático del Jazz Fusion, pero desde la perspectiva de músico de rock que le gusta el jazz, pero no viceversa. Creo que es como Jeff Beck con su acermiento a lo clásico con sus discos instrumentales y a mi me gustaría seguirle los pasos.» Sherinian también califica al álbum «bastante oscuro y más pesado que Inertia«. En Japón, fue removida la cruz de la portada, sin el conscentimiento de Sherinian. Derek comentó que la cruz «no significa nada» y fue agregada por simples propósitos estéticos. Sherinian extendió aún mas su pasión por la fusión colaborando con el guitarrísta Allan Holdsworth y el violinísta Jerry Goodman (fundador de la Mahavishnu Orchestra) en el disco Mythology (2004).
Desde el 2002, Sherinian a estado de gira con varios grandes artístas, en los que se incluyen a Billy Idol e Yngwe Malmsteen. El quinto álbum de solísta de Derek, Blood of the Snake (2006), cuenta con la participación de artístas reconocidos, pasando por el guitarrísta fundador de los Guns N’ Roses, Slash el guitarrísta de Dream Theater, John Petrucci y Brian Tichy. Sherinian también ha grabado un acústico con la gran banda Alice in Chains de nombre Black Gives Way to Blue. En el 2010, Sherinian se convirtió en el miembro fundador del super-grupo Black Country Communion con Glenn Hughes, Jason Bonham y Joe Bonamassa, lazando su álbum homónimo debut. En el 2011, Sherinian grabó un segundo disco con BCC titulado «2», seguido por una gira de 9 semanas por Estados Unidos y Europa. En Septiembre de ese año, Sherinian lanza su séptimo álbum en solitario, Oceana en el que participanSimon Phillips y Steve Lukather junto con el compañero de banda de BCC, Joe Bonamassa. En Enero del 2012, Derek tocó en dos conciertos con Mike Portnoy, Billy Sheehan y Tony McAlpine, PSMS para el Guitar Center Drum Off, y el Sabian Live. Sherinian grabó con BCC el tercer álbum de la banda, Afterglow en Junio del 2012, seguido por una gira de cinco semanas por Europa junto con Billy Idol. En el otoño del 2012, PSMS terminaron una gran gira por Europa y Asia, concluyendo con un concierto filmado para DVD en Tokyo. Derek Sherinian será invitado especial para el acústico Unblackened que se llevará a cabo en Enero del 2013 en Los Angeles. En Septiembre 13 del 2012, Glenn Hughes y Derek Sherinian conocieron a Bako Sahakyan, el presidente de facto de la República de Nagorno-Karabakh y organizarón un concierto allí. Luego de su visita a Artsakh, Sherinian fue agregado a la lista negra de Azerbaijan debido al conflicto entre estos dos países.